20世纪下半叶是生命科学和生物技术突飞猛进的时代。一方面，生命科学的发展深刻地改变了人类对生命本质的理解；另一方面，生物技术的开发和广泛应用也前所未有地提升了人们的生活质量。值得注意的是，生物技术本身的建立和发展又源于物理、化学等基础学科领域的重大发现、理论创新及技术发明,而这些历史性、革命性的成果基本上都获得了诺贝尔奖。因此，本文尝试依据诺贝尔自然科学奖的授奖情况来梳理生物技术发展的脉络, 并论述物理和化学等学科交叉融合对生物技术发展的贡献，以促进科研工作者思考和探索生物技术发展的规律和启示。
一.诺贝尔生理学或医学奖简介
诺贝尔生理学或医学奖，是遵照已故的瑞典化学家阿尔弗雷德·诺贝尔先生(Alfred Nobel)的遗嘱而设立的，目的在于表彰在生理学或医学领域做出重大发现的科技工作者(译自《Excerpt from the will of Alfred Nobel》)。100多年来，因其所遴选的科研成果具有原创性、前瞻性和引领性，以及诺贝尔奖科研成果对人类认知、健康和社会经济发展等方面所带来的巨大影响和贡献，获得“诺贝尔生理学或医学奖”一直被公认为全世界最富显示度、最具标杆性的崇高荣誉。
二. 从诺贝尔生理学或医学奖纵览生命科学和生物技术发展历程
生物技术 (Biotechnology) 是一个动态的概念，一般认为，利用生物体本身或生命过程体系来生产有用物质或提供服务的科学技术即称为生物技术(Robert Bud. Social studies of science.1991.21:415)。随着生命科学理论的不断丰富和发展，生物技术的内涵和定义也在不断扩展。
图1. 百年诺贝尔自然科学奖与生物技术发展历程中的标志性事件
1. 萌芽阶段（19世纪以前）
尽管目前人们普遍认为生物技术与医药研发密切相关，回顾历史，我们会发现和食品相关的种植和畜牧技术是目前所知人类最早掌握的生物技术。公元前12000年前，地中海东岸的黎凡特人开始种植小麦,确立了农业生物技术的开端。从公元前6000年开始，人类开始利用发酵技术不断获得新的食物，包括酿造啤酒，制造奶酪和酸奶。公元1796年，英国医生Edward Jenner通过接种牛痘来预防天花，这标志着疫苗技术的诞生。1875年法国科学家Louis Pasteur发现发酵是由微生物引起的，酵母可以将糖转化为酒精，从而奠定了工业微生物学和医学微生物学的基础。
2. 早期发展阶段（19世纪末至20世纪中叶）
1897年，德国化学家Eduard Buchner进一步研究发现，发酵的本质是微生物体内的酶引起的催化反应。这项研究被认为是生物化学诞生的标志( 1907年诺贝尔化学奖)。
1919年，匈牙利农业工程师Karoly Ereky首次使用“Biotechnology”这个词来描述对物质原料进行加工以生产产品的技术。1928年，苏格兰科学家Alexander Fleming在微生物青霉素菌的分泌物中发现了青霉素。1938年，澳大利亚病理学家Howard Florey和英国生物化学家Ernst Chain在人体内证明了青霉素具有抵抗细菌感染的效果。1944年，在Florey等人的领导下，实现了青霉素的工业化生产。青霉素是人类历史上发现的第一种抗生素，其发现和应用具有划时代意义，挽救了无数生命，其高效性和巨大的经济价值使抗生素工业经久不衰(1945年诺贝尔生理学或医学奖)。
3. 分子生物学时代（20世纪中叶至今）
1953年，James Watson 和 Francis Crick提出了DNA双螺旋结构模型，生命科学从此进入了“分子生物学”时代(1962年诺贝尔生理学或医学奖)。它为破译生物的遗传密码提供了依据,导致遗传工程学的出现，并成为本世纪下半叶应用最广泛的生物技术。这也是20世纪以来生命科学中最伟大的成果,是生物学史上一个新纪元,为生命科学、农业科学和医学的发展开辟了新天地。
1949年，澳大利亚免疫学家Frank Macfarlane Burnet提出了获得性免疫耐受的理论。随后，英国科学家Peter Medawar1953年发表学术论文，通过动物实验验证了获得性免疫耐受理论。两者为现代移植生物学奠定了理论基础(1960年诺贝尔生理学或医学奖)。1954年，美国医学家Joseph E. Murray首次成功地在同卵双生双胞胎间进行肾脏移植手术，开创了人类器官移植治疗疾病的新纪元。1957年，美国医学家E. Donnall Thomas在《新英格兰医学杂志》上发表了关于人造血干细胞移植的第一篇论文，从从而开启了造血干细胞移植治疗白血病的先河。(1990年诺贝尔生理学或医学奖)
1973年，美国遗传学家Stanley Cohen和Herbert Boyer发明了DNA重组技术，这标志着基因工程的诞生。1978年，Genentech公司(1976年由Herbert Boyer和风险投资家Robert Boyer共同成立)利用DNA重组技术在大肠杆菌中生产了第一种基因工程药物-人胰岛素 (Humulin)。胰岛素至今仍是临床上治疗糖尿病最有效的方法，基因重组人胰岛素的生产开创了制药工业的新时代(Cohen获1986年诺贝尔生理学或医学奖)。1974年，德国生物化学家Rudolf Jaenisch和美国胚胎学家Beatrice Mintz将病毒DNA转入小鼠中，获得了第一个转基因动物。1981-1988年，英国发育生物学家Martin Evans 和美国遗传学家Mario Capecchi、Oliver Smithies发明了利用DNA同源重组定点改变动物基因组DNA的技术，由此可在动物中实现稳定的遗传突变。转基因动物因此被广泛应用于生命科学基础研究。此外，转基因动物也成为农业和医学应用开发的重要领域，并逐渐发展成为最有商业前景的高新技术产业。(2007年诺贝尔生理学或医学奖)
1975年，德国生物化学家Georges Kohler和英国生物化学家Cesar Milstein发明了单克隆抗体技术，这成为免疫学领域的重大突破。单克隆抗体能够高度特异性地识别抗原，并介导免疫细胞清除入侵的病原体。单克隆抗体类药物已经成为生物药物的主流，被广泛应用于疾病的诊断和治疗。2015年世界药物销售额前10名中，5名都是单克隆抗体药物 (田恬,《科技导报》, 2016.)。另外，该技术在食品生产加工以及科学研究中也得到广泛的应用。(1984年诺贝尔生理学或医学奖)
1977年，英国生物化学家Frederick Sanger 和美国生物化学家Walter Gilbert发明了DNA测序技术。1996-2003年，科学家利用此技术完成了“人类基因组计划”，这不仅为研究人类疾病和开展个性化医疗奠定了基础，也为21世纪生命科学发展和现代医药生物技术的产业化奠定了基础，具有科学上的巨大意义和商业上的巨大价值。(1980年诺贝尔化学奖)
1978年7月25日，世界上第一例试管婴儿的诞生，而奠基性工作来自于英国生理学家Robert G. Edwards在60年代发表的一系列关于体外受精的研究结果。Edwards本人被称为“试管婴儿之父”，一门新医学领域-人类不育症治疗由此诞生。（2010年诺贝尔生理学或医学奖）
1983年，美国生物化学家Kary Mulllis发明了PCR技术。该技术对生命科学研究是一项革命性技术，目前已被广泛应用于分子生物学和基因工程及其他与DNA鉴定相关领域，如疾病监测、临床应用、商品检疫、司法鉴定、新药开发等众多领域。(1993年诺贝尔化学奖)
1983年，比利时分子生物学家Marc Van Montagu和Jozef Schell将来自细菌的氯霉素抗性基因转入烟草中，获得了第一个转基因植物。1996年，Monsanto公司的转基因玉米问世。
2006年，英国科学家John B. Gurdon和日本科学家Shinya Yamanaka因“发现成熟细胞可被重编程而获得多能性”而获奖。1962年，John B. Gurdon将一个青蛙卵细胞的细胞核替换为成熟肠细胞的细胞核，这个改变了的卵细胞最后发育成为一只正常的蝌蚪。2006年，Shinya Yamanaka发明了诱导多能干细胞技术(iPS)。这两项突破性的成果彻底改变了我们对于发育和分化的理解。iPS的发明更在器官移植、遗传病治疗、疾病模型建立等方面显示出极其重要的应用前景。(2012年诺贝尔生理学或医学奖)
2015年，我国科学家屠呦呦因青蒿素抗疟研究的杰出贡献而荣获诺贝尔生理学或医学奖。屠呦呦先生的研发成果有效抑制了疟疾的肆虐，这一奖项的取得体现了中国科技的繁荣进步，体现了中医药对人类健康事业做出的巨大贡献，充分展现了我国综合国力和国际影响力的不断提升。
三.前沿性、交叉性的研究是生物技术发展的推动力量
从第一部分生物技术发展简明时间表可以看出，生命科学和生物技术的发展离不开物理学和化学理论及技术的发展，特别是与一些获得诺贝尔奖的技术密切相关。一方面，理论物理学家和化学家提出的思想和概念以及他们本身深入到生命科学领域进行研究，为生命科学领域的革命和原创性生物技术的诞生储备了人才资源和理论基础。例如，1944年，量子力学的奠基人Erwin Schrödinger出版了《生命是什么？》。该著作深刻影响了一批物理学家和生物学家的思想，不仅促成分子生物学三个基本学派的诞生（路甬祥《理学启示(纪念报告)》），而且直接吸引了一批物理学家投身到生命科学研究的热潮中，其中包括提出DNA双螺旋结构模型的新西兰物理学家Maurice Hugh Frederick Wilkins和英国物理学家Francis Harry Compton Crick。 1939年，量子化学的奠基人Linus Carl Pauling出版了在化学史上具有划时代意义的《化学键的本质》，并于1951年提出了α螺旋和β折叠是蛋白质二级结构的基本单元的理论，成为生物化学学科的创立者之一。另一方面，物理学家和化学家发明的技术手段，也成为生物技术发展的源泉。1895年，德国物理学家Wilhelm Conrad Röntgen发现X射线(1901年诺贝尔物理学奖)；1912年，德国物理学家Max von Laue发现了X射线通过晶体时产生衍射现象(1914年诺贝尔物理学奖)；1912年， William Lawrence Bragg提出了关于X射线晶体衍射现象的布拉格公式(1915年诺贝尔物理学奖)。1949年，英国生物化学家Dorothy Crowfoot Hodgkin使用X射线衍射方法测定了青霉素的结构(1964年诺贝尔化学奖)；1962年，奥地利生物化学家Max Ferdinand Perutz和英国生物化学家John Cowdery Kendrew因使用X射线衍射方法测定球蛋白三维结构而获得诺贝尔化学奖(1962年诺贝尔化学奖)。X射线衍射方法的产生和发展直接导致了DNA双螺旋结构的发现，开启了分子生物学时代。1963年，美国物理学家Allan M. Cormack发现人体不同的组织对X射线的吸收率 (attenuation rate)不尽相同，并依据吸收率 提出了重建算法和基本计算公式，为CT扫描（Computer Assisted Tomography，也称CAT扫描）奠定了理论基础。1967年，英国电子工程师Godfrey Newbold Hounsfield制作了第一台能加强X射线放射源的简单的扫描装置，即后来的CT，用于对人的头部进行实验性扫描。在经过一系列改进之后，于1974年在英国放射学年会上正式宣告了CT的诞生，成为医学放射诊断学发展历史上的里程碑（1979年诺贝尔生理学或医学奖）。1973年美国科学家Paul C. Lauterbur开发出了基于核磁共振现象的成像技术（Magnetic Resonance Imaging，MRI），成功地绘制出了一个活体蛤蜊的内部结构图像。英国科学家Peter Mansfield于1976年率先将核磁共振成像术应用于临床，拍摄下第一个人体核磁共振成像照片。MRI检查大大提高了疾病的诊断率，引领了医学影像学领域的发展（2003年诺贝尔生理学或医学奖）。
此外，据1999-2004年对诺贝尔奖获得者的统计显示，诺贝尔生理学或医学奖获得者86.4%具有非生物学背景 ；而从百年诺贝尔奖获奖情况看，41%的获奖者从事交叉学科研究 (引自复旦大学前校长杨玉良公开课) 。由此可见，多学科交叉对于生物技术的发展具有巨大的推动作用。
另一方面，生命科学和技术领域也为物理和化学科技工作者取得突破性成果提供了丰富的研究对象。据统计，仅从1901-2001年诺贝尔化学奖颁奖情况看，与生命科学有关的达40项，占比超过1/3。(任衍钢等，《生物学通报》，2012年第47卷第2期：59-62.) 从2002-2016年诺贝尔化学奖颁奖情况看，与生命科学有关的达8项，占比超过1/2。
图2. 学科交叉促进生物技术发展
四. 思考和启示
从生物技术领域获得诺奖的研究成果来看，生命科学的基础研究与应用研究之间的界限并不是很大。比如发现人胰岛素的功能后，经过重组DNA技术在大肠杆菌中表达，经过纯化后即可变成治疗糖尿病的Humulin。因此，对于生命科学基础研究，应着眼长远，凝聚优秀人才队伍，给予稳定支持，鼓励科研人员自主创新探索，注重转化而不只重转化。
百年诺贝尔自然科学奖相关数据统计分析清楚的表明了学科交叉研究的趋势。现代科学技术问题，包括生物技术，都具有高度融合、高度渗透的特点，孤立的使用单纯的生物学手段或简单的化学方法已不能满足深入研究的需要。生物技术的发展历程也表明前沿性、交叉性研究是重大科学发现和重大技术创新的孕育区。
生物技术的诞生起源于人们对美酒佳肴的向往，而其发展源于生命科学领域取得的若干重大发现和原创性理论突破。伴随着20世纪分子生物学突飞猛进的发展，生物技术在众多领域对人类健康和社会经济的进步产生了巨大的推动作用和深远影响，包括医药、农业、工业、环保等。生物技术发展史上几乎每一个里程碑的奠基者都荣获了诺贝尔奖，充分说明了生物技术的发展得到了科学界和社会的高度关注和认同。我们在感叹生物技术给我们生活带来改变的同时，也被在生物技术领域不懈奋斗的科学家所感染，他们的事迹激励年轻的科学家努力奋斗，取得更大成果，服务于国家发展，也服务于世界科学技术的进步和经济社会的发展。
（来源:中国生物技术发展中心)
